Ben Stiller réendosse le rôle de Larry, le gardien de musée plus survivant, dans le dernier volet de la saga La Nuit au Musée. Il quitte New York pour Londres où il fait bon vivre plus grande aventure. Accompagné de ses amis le président Roosevelt, Attila, le Romain Octavius, Jedediah et le pharaon Ahkmenrah, ainsi que des nouveaux personnages délirants, il va tenter de sauver la magie avant qu’elle ne disparaisse à tout jamais.